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基于布洛芬阴离子的离子交换膜的可控抗菌性能研究

发布时间:2019-12-03 16:45

  中文摘要

  本文重点介绍布洛芬阴离子对咪唑类阴离子交换膜抗菌性能的影响。基于布洛芬的不同离子液体含量的阴离子交换膜被制备和研究,尤其是其接入布洛芬前后的抗菌性能被重点研究。我们通过 PEGDA 作为交联剂,HCPK 作为光引发剂, 将咪唑类离子液体、丙烯腈、苯乙烯以不同比例共聚,合成三张阴离子交换膜, 并将离子交换膜分别置于相同浓度布洛芬溶液中进行离子交换。其中,布洛芬的吸收以及释放通过紫外吸收光谱进行监测,交换前后的离子交换膜通过 SEM 对其进行表面形貌的扫描,通过红外和 EDX 来证明布洛芬成功接入到离子交换膜中。除此之外,交换布洛芬前后的离子交换膜的抗菌性被重点研究。通过我们的研究,布洛芬对于离子交换膜的抗菌性能具有很好的促进作用,其中对革兰氏阳性菌的抗菌性能要明显优于革兰氏阴性菌,并且,离子液体的含量越高,即布洛芬的含量越高,抗菌性能越明显。这篇文章的研究推进了布洛芬作为阴离子的离子交换膜作为生物材料在生物医学以及生物工程领域的应用前景。

  关键词:离子液体,离子交换膜,布洛芬阴离子,抗菌材料

  第一章 绪论

  1.1 引言

  离子液体[1]是由阴阳离子组成的有机盐,在低温下离子液体呈液态,故又称其为“低温熔融盐”。第一种离子液体硝基乙胺[2]诞生于二十世纪初,百年来离子液体的研究已经取得了大量的进展。因为离子液体有以下优点:(1)离子液体有可能成为高度极性而非配位溶剂,因为它们通常由不良配位离子组成;(2) 它们与多种有机溶剂互不混溶;(3)离子液体是各种无机和有机材料的良好溶剂,可以将不同类的试剂融入同一相;(4)离子液体是非挥发性的,所以可用于高真空系统能够消除许多遏制问题,综上所述离子液体被视为合成和催化的理想溶剂。[3] 离子液体被认为是可设计的溶剂,因为可能满足各种应用。最近已经开始研究离子液体或聚离子液体(PILs)在生物材料和生物工程领域的应用。

  [4,5,6]本文合成的离子液体为咪唑型离子液体,具有一定的抗菌性,可用于合成抗菌材料。[7]离子交换膜是一种膜状的离子交换树脂,主要由三个部分组成:高分子骨架、固定基团以及其上面的可移动离子。[8]择透过性是离子交换膜最显著的特性。根据离子交换膜的交换基团的电荷正负性,可将其分为阴离子交换膜和阳离子交换膜两大类。[8] 阴离子交换膜是指能够阻挡阴离子并且选择透过阳离子的离子交换膜,其含有固定的阳离子基团,本文所合成的离子交换膜亦为阴离子交换膜。离子交换膜拥有电荷选择性,较高的选择性可以使膜更容易分离与回收。[9]

  布洛芬是用于治疗疼痛、发热和炎症的药物, 属于非类固醇类抗炎药(NSAID)类药物,可以缓解经痛、偏头痛和类风湿性关节炎等。布洛芬可以用于口腔或静脉注射,通常在一个小时内开始产生效果。[10] 布洛芬的消炎镇痛作用强于阿司匹林,并且副作用较小,可以替代阿司匹林。[11] 虽然相较于阿司匹林,布洛芬的副作用较小,但仍存在一定的副作用[12],如:胃出血、消化不良、瘙痒、头晕、乏力、恶心等神经系统不良反应。

  由病毒感染引起的临床患者的死亡一直以来都是保障患者安全所面临的挑战。[13,14]然而越来越多的感染因过度使用抗生素药物而导致病毒耐药性增加无法治疗。设计和合成不抗细菌耐药性的新型抗菌剂具有重要意义。[15,16]为了提高材

  料的抗菌活性,抗生素肽, 银[17,18]和阳离子化合物(或聚合物)[19,20,21]已经被深入研究。这些药物的抗菌机制通常包括干扰细胞壁(或膜),干扰遗传物质(DNA 或 RNA)的合成,释放金属离子以抑制某些酶的产生。[22] 在开发的抗菌剂中, 阳离子化合物如季铵盐,咪唑盐,吡啶盐和鏻盐具有广谱抗菌性,并广泛用作食品和制药工业以及医院的消毒剂和清洁剂。 [23,24]本文就重点研究了含咪唑鎓的离子液体交换膜的抗菌性。

  本文将离子液体、离子交换膜、布洛芬三者结合,合成了基于布洛芬阴离子的离子交换膜并对其抗菌性进行研究。本文重点介绍布洛芬阴离子对咪唑类阴离子交换膜抗菌性能的影响。基于布洛芬的不同离子液体含量的阴离子交换膜被制备和研究,尤其是其接入布洛芬前后的抗菌性能被重点研究。离子液体或聚离子液体(PILs)在生物材料和生物工程领域的应用,大多数研究集中在阳离子对生物活性的影响上[25,26],而最近也报道了阴离子对抗菌活性的影响[27,28],本文就重点研究了布洛芬阴离子对材料抗菌性的影响。这篇文章的研究推进了以布洛芬为阴离子的离子交换膜作为生物材料在生物医学以及生物工程领域的应用前景。

  第二章 实验部分

  2.1 实验试剂及实验仪器

  2.1.1 实验试剂

  2.1.2 实验仪器

  使用 D2O 作为溶剂,在 Varian 400MHz 光谱仪上记录合成的离子液体的 1H NMR 谱。离子交换膜在 250nm 紫外灯下光引发聚合而成。[29] 傅立叶变换红外光谱(FT-IR)在 Specode75 型光谱仪上在 400-4000 cm-1 的范围内进行测试。使用紫外光谱仪测试布洛芬吸收和释放情况。离子交换膜中元素组成使用 EDX 测定。[30] 通过场发射扫描电子显微镜(SEM,Hitachi Model S-4700)观察聚合物膜的表面形态。

  2.2 实验部分

  2.2.1 合成离子液体(3-己基-1-乙烯基咪唑)

  2.2.2 合成阴离子交换膜

  通过调整离子液体,丙烯腈,苯乙烯的摩尔比以调控离子液体在膜中的含量。分别合成三张不同比例的离子交换膜。

  1、 离子液体(20 %,摩尔分数),苯乙烯(20 %,摩尔分数),丙烯腈(60 %,摩尔分数),摩尔比为 1:1:3,PEGDA 交联剂(1 %,质量分数), HCPK 光引发剂(1 %,质量分数)

  2、 离子液体(16.7 %,摩尔分数),苯乙烯(16.7 %,摩尔分数),丙烯腈(66.7 %, 摩尔分数),摩尔比为 1:1:4,PEGDA 交联剂(1 %,质量分数),HCPK 光引发剂(1 %,质量分数)

  3、 离子液体(14.3 %,摩尔分数),苯乙烯(14.3 %,摩尔分数,丙烯腈(71.4 % 摩尔分数),摩尔比为 1:1:5,PEGDA 交联剂(1 wt %),HCPK 光引发剂(1 wt%) 三份混合物的总质量均为 1 g,将混合物搅拌并超声处理直至溶液变透明并均匀 ,然后将其浇铸到玻璃模具中,并在室温下用紫外光(?250 nm)照射进行光交联。 制备的聚合物膜的厚度由标准间隔棒(直径?100 μm)控制,三张膜的厚度相同。 将所得离子交换膜膜在室温下浸入乙醇中 24 h 以除去未反应的单体。 然后将纯化的膜浸入去离子水中 24 h,彻底洗净。将获得的初步产物在55 ℃的真空烘箱中干燥 24 h。得到我们所需要的阴离子交换膜,依次标记为IL:AN 1:3/1:4/1:5。取合成的三张阴离子交换膜,每种比例合成的膜裁剪出两张形状、大小相同(0.5×0.5 cm2)的膜。

  2.2.3 接入布洛芬

  将 1 g 布洛芬固体加入至 30 mL 蒸馏水中,并加入稍过量氢氧化钾使两者完全溶解,溶液中将存在大量的游离的布洛芬阴离子。制备三份相同的以上溶液。取裁剪好的离子交换膜,每种比例各取一张,放入溶液中完全浸泡,浸泡 48 h,确保布洛芬离子替代溴离子接入到阴离子交换膜上,得到的三张膜分别标记为Ibu-IL:AN 1:3/1:4:1:5。

  2.2.4 释放布洛芬

  将离子交换后得到的膜,放置 PBS 溶液中浸泡,并置于恒温(37 ℃)摇床中摇晃,布洛芬离子将会释放于溶液中。前一小时隔五分钟使用移液枪取样(30 uL),一小时之后每隔一小时取样,取至七小时,然后隔 24 h 取样(24 h、48 h、72 h、96 h、120 h、144 h)。

  2.3 表征部分

  2.3.1 布洛芬吸收与释放测试方法

  吸收曲线:分别制备布洛芬离子浓度为 50 ppm,100 ppm,200 ppm,500 ppm 的标准溶液,使用紫外吸收光谱测试,而后绘制布洛芬吸收标准曲线。

  释放曲线: 将布洛芬离子溶液浸泡后得到的离子交换膜( Ibu-IL:AN 1:3/1:4/1:5),分别放置 PBS 溶液中浸泡,并置于恒温(37 ℃)摇床中摇晃, 布洛芬离子将会释放于溶液中。前一小时隔五分钟取样(100 uL),一小时之后每小时取一次样至七小时,然后隔 24 h 取样(24 h、48 h、72 h、96 h、120 h、144 h)。将取得的样品用 PBS 溶液稀释至 3 mL,再使用紫外光谱检测布洛芬离子浓度,可知其释放情况。

  2.3.2 SEM 观察膜表面形态

  通过 SEM(Hitachi Model S-4700)观察三张离子交换前以不同比例合成(IL:AN 1:3/1:4/1:5)的离子交换膜,以及离子交换后的三张膜(Ibu-IL:AN 1:3/1:4/1:5)表面形态结构。

  2.3.3 抗菌测试方法

  菌落形成单元计数法测定膜抗菌活性:将细菌悬浮液滴在平板上的聚合物膜(1.5×1.5 cm2)的表面上,并在 37 ℃下共培养 4 h。PET 膜用作对照。然后将 10 μL 细菌悬液滴在含有琼脂培养基的培养板上。 在 37 ℃下培养 24 h 后,记录细菌活菌落计数。 将与离子交换膜接触后的菌落数与来自 PET 对照的菌落数进行比较。[32]

  2.3.4 抗菌率计算方法

  合成的离子交换膜的抗菌率可根据与其接触后的菌落数与对照组菌落数进行比较计算可得。通过以下公式[32]:

  3.2 元素分析(EDX)

  调控离子液体、苯乙烯、丙烯腈的摩尔比分别为 1:1:3/1:1:4/1:1:5,将光引发聚合后得到三张离子交换膜,将三张膜与布洛芬和氢氧化钾的混合溶液浸泡后得到另三张膜。将以上六张膜使用 EDX 检测其元素含量。

  图7.为使用布洛芬离子浓度分别为50 ppm, 100 ppm, 200 ppm, 500 ppm 的标准溶液,通过紫外吸收光谱测试,而后绘制得到的布洛芬吸收标准曲线。为通过紫外光谱得到布洛芬的吸收标准曲线,表明了布洛芬的浓度和吸收值的线性关系。图 8.为不同离子液体含量的离子交换膜中布洛芬的释放曲线。通过纵向对比发现,1:3(IL:AN)的离子交换膜的布洛芬释放相对较慢,4 d 左右才释放完全, 而 1:5(IL:AN)的离子交换膜大约 24 h 就释放完全。即离子液体含量越少,释放速度就越快。通过最终溶液中布洛芬离子浓度对比发现,离子液体含量越高的膜所释放的布洛芬量也越多,因为布洛芬与离子液体上的溴离子交换,这与我们的预期相一致。

  图 7.布洛芬标准吸收曲线 图 8.布洛芬离子释放曲线

  3.6 抗菌数据分析

  抗菌材料可分为天然生物抗菌材料、无机抗菌材料和有机抗菌材料三种类型。不同的抗菌材料对同种病原菌的抗菌作用机理和有效性的不同 ,以及同种抗菌材料对于不同的病原菌的抗菌作用机制和抑制范围也不同。[33]

  有机抗菌材料杀菌效果好、种类多,但其毒性大, 耐热性较差、可能产生微生物耐药性。有机抗菌剂一般认为有机抗菌剂的作用机理可归纳以下三个方面 : 一是作用于生化反应酶或其他活性物质,如喹诺酮渗进细菌细胞内抑制 DNA 旋转酶,从而抑制细菌生长[34];二是作用于遗传物质或遗传微粒结构,如抗艾滋病

  药 Abacavir 是核苷类逆转录酶抑制剂 ,通过抑制 HIV 逆转录酶 ,引起 DNA 链断裂, 使病毒无法复制; 三是作用于细胞壁和细胞膜系统,如季铵盐类吸附带负电荷的细菌 ,引起胞壁结构损害 ,使内容物漏出,醇类杀菌机制是去除细菌胞膜中的脂类 ,并使菌体蛋白质变性。[33]本文所研究的咪唑盐离子液体的抗菌机理推测为第三类,作用于细菌的细胞壁和细胞膜。

  阳离子化合物(或聚合物)的抗菌机理可能涉及细胞壁的磷酸基团与阳离子部分的静电相互作用。化合物(或聚合物)的疏水片段插入细菌的脂质膜中,导致细胞膜的破坏和细胞死亡。[35]此外,阳离子与细胞壁的磷酸基团之间更强的静电相互作用增加了抗菌效率。表 3 显示了各张离子交换膜的抗菌率。

  图 9 为接入布洛芬前后的离子交换膜对大肠杆菌的抗菌率,图 10 为接入布洛芬前后的离子交换膜对金黄色葡萄球菌的抗菌率。从图中可以看出,PET 膜作为对照组,其不具有抗菌率。而且布洛芬接入前后的离子交换膜都具有抗菌性, 接入布洛芬后阴离子交换膜的抗菌性明显提升。除此之外,通过对比不同离子液体含量的交换膜,抗菌活性随离子液体含量的下降而降低,交换之后的抗菌性同样随离子液体含量的改变而改变。其中布洛芬接入后离子交换膜对金黄色葡萄球菌的抗性提升更为明显。离子交换膜对金黄色葡萄球菌的作用效果更强,接入布洛芬离子后,抗菌率分别达到 100%,98.9%,96.8%。

  第四章 结论

  咪唑型离子液体有抗菌性,故本文将咪唑离子液体,苯乙烯,丙烯腈三者通过光引发共聚合成了具有抗菌性的离子交换膜。随后进行离子交换,将布洛芬阴离子接入,合成了具有布洛芬阴离子的离子交换膜,通过 EDX 和红外光谱测试证实布洛芬离子成功接入。使用 SEM 扫描电镜发现交换前后的膜表面均光滑无起泡。使用紫外光谱测定了布洛芬离子的释放和吸收情况,发现离子液体含量越少,释放量越少,释放速度也越快。通过抗菌实验发现,交换前后的离子交换膜都具有抗菌性,且发现离子液体、布洛芬含量越高的膜抗菌性能越好,接入布洛芬离子能显著提高膜的抗菌性。其中离子交换膜对金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性菌)的抗菌性能要明显优于大肠杆菌(革兰氏阴性菌)。这篇文章的研究推进了布洛芬作为阴离子的离子交换膜作为生物材料在生物医学以及生物工程领域的应用前景

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