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基于多模态神经影像特征学习的AD多重诊断研究

发布时间:2019-12-29 20:40

  摘要:PPT14是AD的患者的影像学。PPT15是AD患者的PET成像,可以看出,左侧患者顶枕交界的颞叶、额叶都有葡萄糖代谢的下降。本文基于多模态神经影像特征学习,为了得到更高更稳定的阿尔茨海默病(AD) 诊断准确率,对于AD针对进行多模态神经影像特征学习的方法,提出不同的诊治建议。

  关键词:多模态;神经影像;阿尔茨海默病;诊断

  一、临床诊断标准

  (一)NINCDS—ADRDA临床诊断标准

  1.I很可能(probable)诊断标准:

  临床检查和神经心理检查认为痴呆;两种及以上认知领域缺陷;记忆和其它认知障碍进行性加重;无意识障碍;40-90岁起病,常在65岁以后,且非其它全身系统性疾病及脑部疾病所致认知障碍。

  2.II支持很可能(probable)诊断标准:

  特殊认知功能的进行性衰退(如:失语、失用、失认);日常生活能力损害及行为改变;家族中有类似病人,尤其有神经病理证实者;实验室检查结果:腰穿脑脊液压力正常;脑电图正常或无特异性改变,如慢波增加;CT检查证实有脑萎缩,且随病程进行性加重。这是1984年制订的标准。被称为AD病人诊断的“金”标准。其诊断准确率达80%一100%,敏感性达81%一88%,特异性达90%。在应用中发现,该诊断标准在应用中存在局限性,2007年对其进行了重新修订。

  (二)修订NINCDS—ADRDA诊断标准

  1.可能为AD:A+B、C、D或E中至少一个核心症状:

  A.早期、显著的情景记忆障碍,包括以下特点:

  逐渐出现的进行性的记忆功能下降,超过6个月;客观检查发现显著的情景记忆损害,主要为回忆障碍,在提示或再认试验中不能显著改善或恢复正常;情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现,或与其它认知改变一起出现。

  2.支持特征:

  B.存在内颞叶萎缩MRI定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小(参考同年龄人群的常模)。

  C.脑脊液生物标记异常Aβ1-42降低、总tau(t-tau)或磷酸化tau(p-tau)增高,或三者同时存在。

  D.PET的特殊表现:双侧颞叶糖代谢减低;其它有效的配体,如FDDNP预见AD病理的改变。

  E.直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变导致的AD。

  该诊断标准出台后,对临床和科研有很大的帮助。

  二、针对AD的诊治的建议一

  2010年,欧盟针对AD的诊治提出了建议:

  应由知情者补充临床病史(A),知情者问卷,如有可能应使用(最佳实践建议)。

  认知功能下降导致的生活功能独立性受损在痴呆的诊断标准中是一项关键内容,需在诊断评价中进行测试(A);对所有痴呆患者都应进行神经系统和躯体检查(最佳实践建议);对所有患者都应进行认知功能评估(A),疑似或极早期的AD患者应进行定量神经心理学测试(B);认知功能评估应包括主要认知域(尤其是延迟回忆)及一般认知评估(A)。对于中度记忆障碍者,线索回忆比自由回忆更为合适(B);所有患者都应进行BPSD评估(A),适当的评分量表从知情者处获取信息(最佳实践建议),对AD患者伴随疾病的评估。

  (一)记忆

  建议采用加州言语学习测验(CVLT)Buschke自由回忆和线索选择性提醒回忆测验——可鉴定是否为早期AD。Rey听觉言语学习试验(TheReyAuditoryVerbalLearningTest,RAVLT)可以区分出AD患者和非痴呆患者,或将AD和其他类型的痴呆患者予以区分,诊断准确度为83–86%,延迟自由回忆严重损伤(0分)情况对AD诊断的特异性高达97%。轻度AD患者的自由回忆和线索回忆的测验结果不同。

  (二)执行功能

  采用Wisconsin卡片分类测验(Wisconsincardsortingtest,WCST)中的持续反应,连线测验(TrailMakingtest)处理速度下降。

  (三)语言(理解和表达、阅读和写作)、运用和视空间能力

  可采用Boston命名测验(BostonNamingtest)、等级命名测验(GradedNamingtest)及Benton视觉保持测验(Bentonvisualretentiontest),Benton视觉保持测验的高错误率甚至在AD诊断的10年前即可预测疾病。

  (四)日常生活能力的评估

  从认知功能下降到日常生活能力(ADL)受损才能诊断痴呆,评估量表包含:痴呆功能障碍评价知情人问卷、BristolADL评估量表,该量表是最常用的量表,ADL广泛用于临床痴呆严重程度的评价。还有Blessed-Roth痴呆量表、老年人认知功能减退知情问卷等。

  (五)行为和精神症状的评估

  大多数痴呆患者和35-75%的MCI患者在疾病发展过程中都会出现BPSD,BPSD会导致认知功能和日常能力下降,可采用神经精神症状问卷、CERAD痴呆行为评定量表(CERAD–BRSD)、Cornell痴呆抑郁量表(CSDD),CSDD综合了看护者和患者访谈,侧重评价痴呆的激越和抑郁表现。还有15项老年抑郁量也可进行行为和精神症状的评估。

  三、针对AD的诊治的建议二

  CT和MRI可用于排除痴呆的可治病因。支持AD的临床诊断(B):MRI对检测皮层下血管改变(例如关键部位梗死)和提示有特殊疾病(如MS、PSP、MSA、CBD、朊病毒病、FTLD)敏感;薄层CT和MRIT1冠状位和T2轴位可以用于识别海马萎缩,早发型AD脑后部区域萎缩;MRI有助于监测疾病演变情况;当对诊断存有疑虑时,FGD-PET和灌注SPECT是有用的辅助手段(B):SPECT灌注阳性AD概率为84%,SPECT阴性AD概率为52%;FDG-PET显示颞顶和上颞/后颞区、后扣带回皮层和楔前叶葡萄糖代谢降低,揭示AD的特异性异常改变。淀粉样蛋白PET成像是一项非常有前景的技术;多巴胺能SPECT可以帮助鉴别AD和DLB,灵敏度和特异性约为85%(A);应用FDG-PET鉴别AD和FTD,美国医保可报销。

  (一)影像学

  PPT14是AD的患者的影像学。PPT15是AD患者的PET成像,可以看出,左侧患者顶枕交界的颞叶、额叶都有葡萄糖代谢的下降。

  (二)脑电图

  疑似CJD或暂时性癫痫性失忆症状时(B),推荐采用EEG检查。AD的EEG表现为α波减少、θ波增多、平均频率降低的特征,14%的病例在疾病早期EEG正常。建议将EEG用作AD的鉴别诊断,EEG可提供CJD的早期证据,或提示可能存在中毒-代谢异常、暂时性癫痫性失忆或其他癫痫疾病。

  (三)脑脊液检测

  不典型AD的鉴别诊断中建议采用常规CSF检查(最佳实践推荐)。对于急性进行性痴呆患者建议测定CSF的14-3-3蛋白或总tau蛋白以诊断CJD(B级)。CSF总tau蛋白、磷酸化tau蛋白和Aβ42改变支持AD诊断(B级)。Aβ42水平下降、总tau蛋白或磷酸化tau蛋白升高,这些标记物支持AD诊断,但鉴别AD与其他痴呆诊断时特异性低(39–90%),这可能与合并AD病理改变有关。

  四、阿尔茨海默病概念修改

  2010年,莱森纽若针对阿尔茨海默病,修正了新的痴呆术语。

  (一)阿尔茨海默病的新概念

  经典的AD概念,指“临床病理特性”,而新的AD概念,指“临床生化特性”:

  1.临床:AD样症状,以渐进性记忆力减退为首发,并贯穿整个疾病过程突出表现

  2.病理:病理性淀粉样斑(SP)、神经原纤维缠结(NFT)

  3.生化:标志病理的生物标识

  (1)特异性:①脑脊液生化标识:低Aβ含量,高tau、p-tau蛋白,更特异性指标:tau蛋白和Aβ比率增高;②PiB-PET及其他PET(18F-AV-45)。

  (2)非特异性:影像学标识:AD病理区继发性的脑改变:海马、内侧颞叶萎缩,脱氧葡萄糖PET显示的额顶区葡萄糖代谢减低。

  (二)AD各阶段概念

  1.AD病理期(Alzheimer'spathology)

  2.AD的临床前阶段(PreclinicalstatesofAlzheimer'sdisease)

  (1)AD的无症状有危险因素阶段(Asymptomaticat-riskstateforAD)

  (2)AD症状前期(PresymptomaticAD)

  3.AD前驱期(痴呆前期)ProdromalAD,(predementia)

  4.阿尔茨海默痴呆期(Alzheimer'sdiseasedementia)

  (1)典型性AD(TypicalAlzheimer'sdisease)

  (2)非典型性AD(AtypicalAlzheimer'sdisease)

  5.混合型AD(MixedAlzheimer'sdisease)

  6.轻度认知功能障碍(Mildcognitiveimpairment)

  (三)所有原因痴呆的核心临床诊断标准

  2011年,制定了痴呆的统一诊断标准,具备以下认知或行为(神经-精神)症状时可以诊断为痴呆:

  1.日常生活工作能力受损,且;

  2.生活能力和执行能力较先前水平降低。且;

  3.无法用谵妄或其他严重精神疾病来解释;

  4.认知损害可由以下方式发现或诊断:a.病史采集(患者及知情者)。b.客观认知评价(神经心理、精神状态测试,神经心理测试应在常规病史采集及精神状态检查不能提供确信诊断时进行);

  5.认知或行为受损至少包括以下中的2项:

  (1)学习记忆新信息功能受损,症状包括:重复的发问或话语、乱放个人物品、忘记重要事件或约会、在熟悉的地方迷路;

  (2)推理及处理复杂任务的能力受损、判断力受损,症状包括:对危险缺乏理解、不能胜任财务管理、决断力差、不能计划复杂的活一连串的活动;

  (3)视空间能力受损,症状包括:无法识别面孔或常见物品、视力良好不能发现正前方物品、不能使用简单的工具或衣物与躯体关系定向困难;

  (4)语言功能受损(说、读、写)。症状包括:说话时找词困难、犹豫,说话、拼写和书写错误;

  (5)人格或行为举止改变,症状包括:非特异的情绪波动,比如激越、动机受损、主动性丧失、淡漠、动力缺乏、社会退缩、对先前所从事活动兴趣降低、悟性丧失、强迫行为、出现社会不当行为。

  熟练的临床医生根据患者和知情者所提供的日常生活事件的描述做出诊断。

  (四)很可能AD痴呆的核心临床诊断标准

  符合痴呆诊断标准,并具以下特点:

  1、隐匿起病,缓慢进展,数月至数年,并非数小时或数天;

  2、报告或观察到明确的认知功能恶化,且;

  3、病史及体检发现早期显著的认知障碍如下分类;

  (1)遗忘表现:AD最常见症状,学习、回忆新近习得的知识功能受损,及至少一项认知功能受损证据。

  (2)非遗忘表现:

  (a)语言障碍:最突出的缺损是找词困难,同时存在其他认知功能缺损;

  (b)视空间障碍:最突出的缺损是空间认知受损,包括:物体、面容、动作失认、失读,同时还表现其他认知区域受损;

  (c)执行功能障碍:最突出的缺损是推理、判断及解决问题能力受损,同时还表现其他认知区域受损。

  (五)AD的结构改变

  PPT22显示了病人的整个发病阶段,从正常到临床前期,然后到轻度认知功能损害,到痴呆的发病过程。

  其实病人正常的时候很可能已有Aβ的沉积,在脑脊液里或PET可以看到,随着发展又出现了神经原纤维缠结,然后出现了tau的变化,最后发生结构的萎缩。

  1.内侧颞叶萎缩(MTA)的分级

  PPT24显示的是海马的萎缩结构变化,程度从0分至4分。有脉络裂为1分,脉络裂和颞角都可以看到是2分,海马的整个形状可以看到为3分,海马迈过侧脑室是4分。3分和4分一定是异常的,2分以前有可能正常的,也可能是AD早期,或者是MCI期。

  2.后部/顶部萎缩的分级

  PPT25显示的是顶叶的萎缩,Aβ除了累积海马以外,还累积顶叶。从图中可以看到后扣带回沟与顶枕沟已经成为直线,是1分,顶叶已经萎缩;如果沟扩展,而回已经缩小,是2分;如果回已经成线状,是3分。此时病人会出现很多临床症状,如失用等。

  五、DSM-5的诊断标准

  2013年,美国的精神科协会(APA)推出了DSM-5的诊断标准,在该诊断标准中,痴呆的术语改为NCD,即神经认知功能障碍,分为轻度及中重度。DSM-IV提出“谵妄、痴呆、遗忘性及其他老年认知障碍”,DSM-V改为“谵妄、显著神经认知障碍、轻微神经认知障碍”。

  (一)DSM-V概念的含义

  1.DSM-IV:术语不实用,不能代表一个概念的整体;

  2.DSM-V:包括一系列障碍:年龄组、原有较高认知水平的下降-神经认知障碍可能叠加于神经发育障碍;

  3.认知障碍预后多样性:

  (1)进展性:轻微和显著神经认知障碍可能是同一障碍的早期或晚期阶段----神经变性障碍和某些类型的血管性认知损害;

  (2)非进展性损害:如创伤性脑损伤或中风后遗症;

  (3)波动性损害:多发性硬化;

  (4)改善:HIV的成功治疗或物质滥用的长期戒用;

  4.类型:病因学-脑结构、功能或化学改变-亚型;

  5.谵妄:意识水平;

  6.显著神经认知障碍MajorNeurocognitiveDisorder:一个或多个领域认知障碍,丧失工具性日常生活能力独立性;

  7.轻微神经认知障碍MinorNeurocognitiveDisorder:一个或多个领域存在轻度认知缺陷,但通过努力或代偿策略能够日常生活独立(即有完好的工具性日常生活活动)。

  (二)谵妄

  谵妄,指意识水平层面。意识水平、定向力、注意力的集中、保持和转移能力的紊乱。谵妄经常与显著/轻微神经认知障碍共存。

  DSM-V指已经存在的神经认知障碍不能解释认知改变:

  1.意识(awareness)水平紊乱,以及注意的指向、集中、保持和转移能力降低;

  2.认知改变(如定向、执行能力、语言、视空间觉、学习和记忆的损害);

  (1)意识水平严重下降时无法评估;

  (2)已经存在的神经认知障碍应该不能很好地解释这些改变;

  3.从病史、躯体检查或实验室检查结果有证据说明,紊乱是躯体疾病的直接生理后果;

  4.紊乱在短时间内进展(通常几小时至几天)并且严重程度常常在一天中波动。

  (三)显著神经认知障碍诊断标准

  1.至少一个领域中存在原有认知水平明显下降的证据,根据:

  (1)患者或知情者诉说,或临床医生观察明确认知领域下降

  (2)认知领域明确下降客观评定依据(低于年龄、性别、教育匹配人群、病前智力>2.0SD,或在第2.5百分位以下)

  2.认知缺陷足以妨碍日常生活能力独立性(至少需要协助进行工具性日常生活活动,即更复杂的任务,如财务或管理药物)

  3.认知缺陷并非只发生于谵妄的病程中

  4.认知缺陷不是完全或主要归因于另一种精神障碍(例如,抑郁障碍、精神分裂症)

  (四)轻微神经认知障碍

  1.至少一个领域存在原有认知水平轻微下降的证据,根据:

  (1)患者或知情者诉说,或临床医生观察认知领域轻度下降,通常这些能力的下降包括执行这些任务时更加困难,或要使用代偿策略;

  (2)认知领域轻度损害客观评定依据(低于年龄、性别、教育匹配人群、病前智力1-2.0SD,或在第2.5至第16百分位之间)如果有连续性评估,较患者基线水平显著下降(例如0.5SD)可作为更确切的下降证据;

  2.认知缺陷未严重到妨碍日常生活独立性(工具性日常生活活动能力保存),但可能需要更多努力和代偿策略以保持独立性;

  3.认知缺陷并非只发生在谵妄的病程中;

  4.认知缺陷不是完全或主要归因于另一种精神障碍(例如,抑郁障碍、精神分裂症)。

  (五)显著或轻微神经认知障碍的阿尔茨海默病亚型

  1.显著:符合显著神经认知障碍的标准,记忆是受损领域之一。

  2.轻微:符合轻微神经认知障碍标准伴有记忆损害,并且有阿尔茨海默病因学的明确支持性证据(例如,一个已知阿尔茨海默病相关基因突变检测阳性),或随着研究的进展,基于生物标记物或影像的证明资料。

  3.早期和突出的记忆损害(罕见情况下,其他领域如视结构-知觉领域可能显著受累,但如果没有明确的支持性影像学、生物标记物或遗传学证据,不能诊断为阿尔茨海默病)。

  (1)显著:至少在一个其他领域观察到损害,通常是执行能力,随着疾病的进展,在更多领域出现损害。

  (2)轻微:可能只有记忆受损,但常见执行能力损害。

  4.病程特点是逐渐起病和持续性认知下降。

  5.病史、体检和检查的证据表明缺陷并非完全或主要归因于其他障碍。但是其他障碍可能共病。


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