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洛匹那韦_利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎的临床药学指引

发布时间:2020-03-25 16:02文字数:7319字

  摘要:自 2019 年 12 月以来,新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情迅速从中国武汉蔓延至全国以及全球多个国家和地区。目前还没有高质量临床实验证实任何药物可以有效治疗该疾病。洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)是中国卫健委发布的试行诊疗方案中推荐试用的抗病毒药物之一。但因证据有限,临床工作者在实践中面临着许多问题,比如缺乏LPV/r 在一般和特殊人群中的详细用药指导,诊疗方案中推荐方案的依据和理由不明确等。本文总结和分析了 LPV/r 在 SARS 和 MERS 患者中使用的临床证据,根据现有的安全性数据推荐了在成人和特殊人群中的用药方案,并讨论了治疗时长、注意事项、和 LPV/r 的药学监护策略等。本文目的是解读在 COVID-19 的治疗中使用 LPV/r 的理论依据和潜在益处,并指导临床工作者在试用 LPV/r 治疗 COVID-19 时合理地使用 LPV/r。

  随着疫情蔓延,我国大部分地区以及全球多个国家也相继出现了此类病例。该疾病是由一种以前从未在人类中发现过的新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)感染引起。截止目前,对于该病毒仍无证实的特效治疗药[1]。在卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案试行第六版》中提出可试用洛匹那韦/ 利托那韦( lopinavir/ritonavir, LPVr),但该药目前用于此类疾病治疗并未获国家药监局批准,属于超说明书用药;且临床使用该药治疗 COVID-19 经验及资料非常有限,存在一定的用药疑惑及风险。为了临床使用 LPV/r 治疗COVID-19 患者时,增加用药合理性,提高临床治疗效果,降低用药风险,经中美临床药师互相探讨,结合临床实践,对相关证据进行整理分析,制定用药指引,供临床参考。

  1 为何试用指南推荐 LPV/r?

  1.1 LPV/r 的作用机制

  LPV/r 是一个复方蛋白酶抑制剂组合。洛匹那韦可以抑制 HIV 的蛋白酶,从而阻止 Gag-Pol 多聚蛋白的裂解,进而使病毒产生不成熟、没有感染性的病毒颗粒。 所以 LPV/r 的适应症是治疗 1 型HIV 感染。药品中的另一个成分是利托那韦,它能够抑制细胞色素 P450 家族中的 CYP3A 酶,而洛匹那韦需要经过 CYP3A 酶代谢,因此利托那韦可以抑制洛匹那韦代谢分解,从而提高洛匹那韦在血液中有效浓度的持续时间,提高洛匹那韦的抗病毒作用。

  1.2 既往治疗其他类似新型冠状病毒感染的经验

  在 2002 年底至 2003 年爆发的重症急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS) 疫情中,HKU/UCH SARS 研究组的研究显示,仅利巴韦林(ribavirin)和洛匹那韦在体外显示了抑制SARS 冠状病毒(SARS-CoV)的作用[5]。该研究组还检测了阿昔洛韦,更昔洛韦,西多福韦,膦甲酸,干扰素α,金刚烷胺,齐多夫定,司他夫定,奈韦拉平,阿巴卡韦和利托那韦。其中,洛匹那韦和利巴韦林在与病毒共同培养 48 h 的有效抑制 SARS-CoV 的体外浓度分别是 4 μg·mL-1 和 50 μg·mL-1,但抑制病毒的作用在 96 h 之后逐渐降低。该研究组表示,洛匹那韦的体外有效浓度可通过正常给药剂量达到,但欲达到利巴韦林体外有效浓度,给药剂量将远远高于推荐的安全剂量。之后,该研究组进行了开放性的历史对照临床试验,证明了在大剂量利巴韦林和激素冲击疗法的基础上联合 LPV/r 能够使 SARS 患者临床获益。历史对照组的患者被同时给予 14 d 利巴韦林(口服 4 g 负荷剂量,随后 1.2 g 每 8 小时,若患者不能耐受口服治疗,则静脉注射 8 mg·kg-1 每 8 小时一次)和 21 d 剂量逐渐降低的皮质类固醇。干预组则在此基础上同时加用 LPVr(400/100 mg),bid,14 d。干预组与对照组的临床终点为起症 21 d 内呼吸窘迫综合征(ARDS)或死亡的总发生率,2.4% vs. 28.8%,P<0.001。同时,干预组的病毒负荷减少更多,使用激素用量更少。

  另一项 2003 年的多中心历史对照试验发现 SARS 早期(起症 10 之 d 内,中位数为 5.5 d)加用LPV/r 能够明显降低 SARS 患者的死亡率( 2.3% vs. 15.6%, P<0.05 )和插管率( 0% vs. 11.0%, P<0.05),但是在 SARS 晚期(起症 10 d 之后)加用 LPV/r,相比于历史对照组,没有明显改善死亡率和插管率,甚至会增加激素冲击的用量(3.8 g 3.vs. 0 g, P < 0.05)。SARS 患者的病毒负荷在 10 d 左右达到高峰,之后患者将发生呼吸衰竭、全身器官衰竭等晚期症状。因此作者认为早期加用 LPV/r 能够显著降低病毒在患者体内增殖的数量,从而改善预后[6]。该试验中对照组患者被同时给予利巴韦林 10-14 d(口服 2.4 g 负荷剂量,随后 1.2 g 每 8 小时,若患者不能耐受,则静脉注射 8 mg·kg-1 每 8 小时)和 21d 剂量逐渐降低额皮之类固醇。干预组在此基础上加上 LPVr(400/100 mg),,bid,10-14 d,根据疾病的严重程度和患者的耐受性调整用药时长。

  在中东呼吸综合症(middle east respiratory syndrome,MERS)的治疗中,韩国指南也推荐了LPV/r。该指南指出,使用 LPV/r 的证据主要基于治疗 SARS 感染者的经验。

  此外,一项在狨猴(marmosets)上的试验证明 LPV/r 单药能显著降低肺部中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的克隆数。

  一例希腊的 MERS 病例报告显示,患者在起症第 10 天发生呼吸衰竭,行插管,第 13 天开始使用干扰素(180 μg 每周一次皮下注射), 利巴韦林(口服负荷剂量 2 000 mg,随后 1 200 mg 每 8 小时口服一次)和 LPV/r(400/100 mg,,bid),用药 3 d 后患者血清中 MERS 病毒 RNA 转阴,发病以来的腹泻症状也在开始用药后逐渐缓解并最终变成便秘,但是该患者最终没有存活。作者认为血清病毒转阴的原因可能包括:(1)患者自身免疫力清除了病毒;(2)抗病毒治疗方案的疗效。

  另一例韩国的 MERS 病例报告显示,患者入院第四天给予 LPV/r(400/100 mg,,bid)、利巴韦林(口服负荷剂量 2 g,随后 1.2 g,tid)和 pegylated IFN-alpha2a(180 μg/0.5 mL 皮下注射一次)。用药 2 d 后,患者退烧,血清病毒转阴,6 d 后痰液中病毒检测持续为阴性。最终由于患者感染状况持续好转且肝功能发生变化,抗病毒治疗只持续了 7 d。患者住院治疗 13 d 后痊愈出院。

  1.3 SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 具有基因和结构相似性

  虽然 SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 都属于 β 冠状病毒[11], 但 SARS-CoV-2 属于 2B 亚组,这与SARS-CoV 不同。但是全基因组测序的结果显示,SARS-CoV-2 与 SARS-CoV 80%左右的核酸是相同的[13,14]。冠状病毒中含量最丰富的是核衣壳蛋白(necleocapsid protein),一般而言,核衣壳蛋白在相同的冠状病毒家族中表达非常保守,即一个家族的冠状病毒,其核衣壳蛋白基本可以认为是相同的。[13]虽然 SARS-CoV-2 与 SARS-CoV 不属于相同的冠状病毒家族,但是它们的核衣壳蛋白中有90%的氨基酸是相同的。因此,研究者们推测针对 SARS-CoV-2 核衣壳蛋白的抗体很有可能也会识别SARS-CoV[13]。此外,研究者们发现 SARS-CoV-2 的 S 蛋白(spike protein)与 SARS-CoV 大约有75%的氨基酸是相同的[15]。S 蛋白在病毒结合以及进入细胞的过程中具有重要作用。进一步,研究者们发现,SARS-CoV-2 的 S 蛋白的受体结合域(receptor binding domain)中有 8 个保守氨基酸与SARS-CoV 的 S 蛋白受体结合域相同(共 14 个保守氨基酸)[16]。结合建模和感染数据等,研究者们认为 SARS-CoV-2 与 SARS-CoV 一样,使用 ACE2 作为结合受体。基于此,将既往有治疗 SARS- COV 感染经验的 LPV/r 试用于 COVID-19 的治疗。

  1.4 在 COVID-19 患者中的非常有限的治疗经验

  2020 年 1 月 23 日,之前被确诊感染 SARS-CoV-2 的北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发接受媒体采访时表示,LPV/r 对他很有效,服用后只用了一天体温就好转。2020 年 2 月 3 日,泰国 Rajavithi 医院的 Kriangsak Atipornwanich 医生对媒体表示使用 LPV/r 合并奥司他韦可能已经改善了多名住院 COVID-19 患者的临床情况。但这些案例都没有披露用药剂量和疗程等细节。

  截止本文发表前,已有 8 项研究 LPV/r 在 COVID-19 患者中安全性和有效性的大型随机对照实验在中国临床试验注册中心注册。注册编号分别为 ChiCTR2000029759 , ChiCTR2000029741 , ChiCTR2000029603, ChiCTR2000029573, ChiCTR2000029548, ChiCTR2000029541, ChiCTR2000029539, ChiCTR2000029308。

  1.5 临床证据总结

  在 SARS 早期(起病 10 d 内,中位数为 5.5 d)应用 LPV/r 可能降低患者 ARDS 发生率,插管率和死亡率。对于 MERS 患者,LPV/r 可能帮助抑制 MERS-COV。基于 SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 的基因和结构相似性,在 COVID-19 患者起病早期试用 LPV/r 可能可以帮助改善病人的预后。然而,鉴于缺乏高质量的 LPV/r 在治疗 COVID-19 患者中的直接证据,LPV/r 对于 COVID-19 的疗效还有待更多临床试验去验证。

  2 LPV/r 的给药方案

  2.1 成人给药方案

  由于 COVID-19 是一种新发疾病,目前包括 LPV/r 在内的各种治疗药物的临床研究仍在进行中, 结果未明,因此目前尚无经证实的可靠方案。在上述诊疗方案中推荐一次 400/100 mg,一天 2 次。该方案为说明书推荐用于治疗艾滋病的常规方案。从安全性上分析,艾滋病人和健康人之间的药动学无明显差异,但 COVID-19 患者药动学是否会发生变化,尚无数据。但从艾滋病人将此剂量作为长期应用的安全剂量,可预期该剂量短期应用于 COVID-19 病人是安全的。从有效性上分析,目前暂无洛匹那韦抑制 SARS-CoV-2 的有效浓度,但其与 SARS-CoV 存在相似性,暂时参考 SARS-CoV 的研究结果,洛匹那韦有效抑制 SARS-CoV 浓度为 4 μg·mL-1。成人一次 400/100 mg,一天 2 次的方案, 在体内达到的最低浓度为 5.6±4.5 μg·mL-1,可保持在 4 μg·mL-1 的浓度之上;另外前文关于 LPVr 治疗 SARS 的研究[5-6]及 MERS 的病例[9-10]均采用的 400/100 mg、一天 2 次的方案,该方案也被韩国治疗 MERS 的指南推荐。从以上安全性及有效性的证据来看,在无新的剂量方案证据出现之前,建议沿用说明书推荐的常规方案。

  2.2.2 早产儿和新生儿

  早产儿、新生儿的代谢能力较低,丙二醇在体内蓄积可能导致严重的毒性,包括心脏、肾脏、中枢系统和呼吸系统等。由于 LPV/r 口服溶液中含有乙醇和丙二醇,因此口服溶液不可用于胎龄不足42 周的早产儿以及出生后年龄不足 14 d 的新生儿。

  2.2.3 孕妇

  从安全性上,目前没有足够的人体数据表明 LPV/r 在怀孕期间使用的安全性;从有效性上, LPV/r 用于 COVID-19 患者目前无临床确切证据证实获益。因此除非必要,不建议孕妇使用。若必须使用,应避免使用含有乙醇和丙二醇的口服液剂型,可使用片剂,无需调整剂量。

  2.2.4 哺乳期妇女

  使用时无需调整剂量,但由于可能对哺乳的婴儿产生不良反应,且不能避免 COVID-19 病毒传播风险,因此应避免哺乳。

  2.2.5 肾功能不全患者

  LPV 的药动学研究没有在此类患者中进行。但是,由于 LPV 的肾脏清除可忽略不计,因此肾功能对 LPV 体内消除的影响不大。由于洛匹那韦和利托那韦均具有很强的蛋白结合能力( 98%- 99%),因此血液透析或腹膜透析不会显著影响其清除能力。理论上无需调整剂量。

  2.2.6 肝功能不全患者

  肝脏是代谢和消除洛匹那韦的主要器官。在轻、中度肝功能不全患者中洛匹那韦浓度会有 30%的增加,且该药有肝不良反应风险,因此需谨慎使用 LPV/r,在使用前应进行肝功能检测,并在使用期间加强监测肝功能各项指标。在严重肝功能不全患者使用的数据尚缺乏,因此不建议用于严重肝功能不全的患者。

  2.3 LPV/r 给药疗程

  韩国关于 MERS 的指南中推荐抗病毒药物使用 10-14 d。该推荐结合了之前 SARS 治疗过程中的经验,以及 MERS 治疗中最好的经验总结。

  在一项 MERS 病例报告中,由于患者血清病毒检测持续为阴性,且患者发生了肝功能变化,抗病毒治疗仅使用了 7 d,后续患者一共住院 13 d,痊愈出院。

  因此,按经验可推荐 10-14 d 抗病毒治疗,在条件允许的情况下可对患者血清病毒进行检测来指导停药。

  3 使用 LPV/r 的注意事项

  3.1 药物相互作用

  LPV/r 是 CYP3A4 的抑制剂,与主要经 CYP3A4 代谢的药物合用时,这些药物的浓度可能增加。继而有可能对临床疗效和不良反应产生影响。因此,建议在使用 LPV/r 时,一定要筛查药物相互作用。对于那些广泛经肝脏代谢且具有高度首过效应的药品,与该药合用时, 其浓度可能明显增加(AUC>3 倍)。对于合用时浓度可能明显增加且浓度增加会导致严重甚至致命事件的那些药物,应禁止合用。对于其他存在相互作用的药物,可能需要调整剂量或者密切监测。

  *注:1.说明书中列为禁忌合用,考虑 HIV 治疗中需要保证抗病毒药物长期稳定且安全的血药浓度,笔者认为若将 LPV/r 用于新型冠状病毒治疗使用,短期内 LPV 血药浓度较高,风险获益比较低。具体情况根据临床工作者判断为准; 2. 相互作用药物按英文名称首字母排序; 3.详细信息或其他药物信息可查阅 HIV Drug Interactions: https://www.hiv-druginteractions.org/checker

  3.2 药物不良反应及用药监测项目

  由于目前 LPV/r 缺乏用于 COVID-19 的安全性经验。因此,对于使用该药的 COVID-19 患者,应密切监测其用药安全性。在使用过程中若出现可疑或证实的不能耐受的、对患者有不利影响的、严重的不良反应,均应考虑停药。

  3.2.1 可导致的严重不良反应包括(1)血脂异常,发生率为 20%-40%。该不良反应联合其他危险因素可增加心梗风险。(2)增加 PR 间隔,2 度或 3 度心脏传导阻滞,慎重用于有先天性长 QT 间隔综合症或低血钾的患者。(3)肝炎,肝功能代偿失调。尤其在有肝脏疾病史的患者中用药时,需要密切关注。(4)胰腺炎,包括致死性不良反应。尽管确证的因果关系没有被建立,但是明显升高的甘油三酯对于过往有胰腺炎病史的患者而言,是严重的危险因素。而作为治疗 COVID-19 在既往胰腺炎患者中短期使用,其升高甘油三酯的影响可能不像用于 HIV 治疗那样严重,仍需引起医务工作者和患者的注意。( 5 ) 上市后研究报告了腿部炎性水肿、史蒂文斯- 约翰逊综合征( Stevens-Johnson syndrome)和多形性红斑等事件发生。

  3.2.2 最常见的不良反应包括:腹泻(成人,19.5%;儿童,12%),恶心(10.3%),呕吐(成人,6.8%;小儿,21%);偏头痛(6.3%)等。

  3.2.3 使用前建议查证患者的甘油三酯和胆固醇状况,并在使用过程中定期监测。同时需要监测患者肝功能、电解质和血糖水平。

  4 小结

  LPV/r 目前尚未经任何临床研究证明其能有效治疗 SARS-CoV-2 感染。同时, LPV/r 应用于COVID-19 的多项临床试验正在进行,确切的临床疗效及安全性有待进一步研究结果。

  本文总结了既往 LPV/r 应用于 SARS 和 MERS 有限的临床经验,试图了解试行指南推荐 LPV/r 的依据,供临床参考。需要强调的是,既往报告的证据或者是单个病例报告,或者采用了历史对照,其质量都不及前瞻性的随机双盲对照试验。因此在临床风险获益权衡时应予以考虑。

  该药在 COVID-19 患者中的临床应用经验及资料有限,且目前并未在说明书中批准使用。对于目前尚无其他确认有效的抗病毒治疗方法的情况下,可考虑选用。对于成人患者,基于现有证据推荐在起病十天内单独或联合干扰素或利巴韦林治疗治疗 10-14 d,剂量为 400/100 mg,一天两次。特殊人群具体用药请参见前文。使用时应严格按照推荐的方案,并在密切监测药物相互作用和不良反应的情况下进行,加强安全性及有效性的评估,以确保最佳获益。

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