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新型冠状病毒肺炎相关循环系统血栓防治的药学监护

发布时间:2020-03-30 09:59文字数:8936字

  摘要:目的 探索新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019, COVID -19)诊疗期间,循环系统血栓防治的药学监护。方法 结合COVID-19 最新临床报道结果,根据血栓防治指南、合理用药专家共识、特殊人群VTE(静脉血栓栓塞症)防治文献以及临床药师工作经验,制定 COVID-19 患者循环系统血栓防治的药学监护策略。 结果 对于有心脑血管病史的 COVID-19 患者需服用抗血小板药物,但需注意与洛匹那韦/利托那韦合用的相互作用影响;对于所有的 COVID -19 患者需进行VTE风险评估,根据评分模型,除儿童患者外,均可预防性使用相应的抗凝药物。VTE 的治疗可依据临床情况采用溶栓治疗或抗凝药物治疗等,儿童患者可选用达肝素钠和依诺肝素钠。结论 COVID-19 相关的循环系统血栓会显著影响患者的预后, 在临床诊疗过程中,应综合救治,动态评估,适时调整策略,并为患者提供必要的药学监护。

  关键词:新型冠状病毒;新型冠状病毒肺炎;临床药师;循环系统血栓;药学监护;静脉血栓栓塞症;循环系统

  示我们,现阶段主要问题已经从 COVID-19 患者的确诊转化为疾病综合治疗,提高患者的治愈率,这就要求临床必须综合考虑,多方协作。在既往非典型肺炎(SARS)的治疗过程中,有患者出现进行性血小板减少(<3.5×109·L-1),伴凝血酶原(PT)延长(10.4~12.6 s,均值 17.6 s),活化部分凝血酶时间(APTT) 延长(24.5~37.6 s,均值 39.2s)以及 D 二聚体水平升高,提示弥散性血管内凝血(DIC),下肢多普勒超声未见深静脉血栓(DVT)形成,胸部 CT 检查提示肺动脉血栓。另一项 SARS 研究显示:对于重型和危重型患者,有发生脑卒中的风险,尤其是对于有心脑血管病史的患者来说,将是致命的危害。因此,积极防治 COVID-19 相关的循环系统血栓对于提供患者生存率来说至关重要。现从不同类型 COVID-19 患者循环系统的血栓防治和常用药物的相互作用方面进行药学相关工作阐述,提供药学监护,以期为抗疫一线的临床医生和药师提供指导。

  1 针对 COVID-19 患者循环系统血栓的预防和治疗

  1.1 针对 COVID-19 患者动脉血栓的预防和治疗

  目前动脉血栓的治疗事发紧急,多以动脉介入治疗为主。如急性冠脉综合征可在三级综合医院胸痛中心直接进行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。针对无法开展溶栓的医疗机构可以进行溶栓治疗(如尿激酶、阿替普酶、瑞替普酶)。而针对冠心病的二级预防、非心源性的缺血型脑卒中、外周动脉粥样硬化等疾病均需要抗血小板药物来改善预后。通过对武汉前线了解,这类 COVID-19 合并症的患者主要集中在老年患者。由于老年患者存在多种用药的可能外,使用抗病毒药物同样会与抗血小板药物存在联用风险[4-5]。由于部分确诊患者会存在消化道的不适症状,使用抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦可能会使消化道不适加重,而使用阿司匹林会对正常消化道黏膜有直接刺激作用,破坏消化道黏膜屏障并抑制环氧化酶,减少前列腺素的合成,从而减少胃黏膜血流量,不利于胃黏膜的修复,更有可能加重消化道的负担,引起出血风险[6-7]。可短期给与对 CYP450 酶影响较小的 PPI 口服制剂如泮托拉唑、雷贝拉唑。此外,P2Y12 受体拮抗剂首选替格瑞洛,但由于其与洛匹那韦/利托那韦的相互作用,会使血药浓度增加,增加出血风险,禁止合用,可替换成氯吡格雷使用,首次负荷剂量 300~600 mg 口服,继以 75 mg·d-1,口服维持。

  1. 常见上、下胃肠道不适,如消化不良、胃肠道和腹部疼痛。罕见的胃肠道炎症、胃十二指肠溃疡。非常罕见的可能出现胃肠道出血和穿孔,伴有实验室异常和临床症状。

  2. 增加出血风险,包括手术期间出血,血肿, 鼻衄,泌尿生殖器出血,牙龈出血。也有罕见至极罕见出血的报道,如胃肠道出血、脑出血。

  3. 严重葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者出现溶血和溶血性贫血。

  4. 呼吸道、胃肠道和心血管系统反应,包括皮疹,荨麻疹,水肿,瘙痒症,心血管症状等。

  1. 水杨酸盐或含水杨酸物质、非甾体抗炎药导致哮喘的历史、急性胃肠道溃疡、出血体质、严重的心肝肾功能衰竭以及妊娠的最后三个月患者禁用。

  2. 低剂量阿司匹林减少尿酸的消除,可诱发痛风,因此痛风患者慎用,可换用其他抗血小板药物。

  3. FDA 妊娠分级:C 级;D 级-如在妊娠晚期大量使用,哺乳期分级L3,可诱发瑞氏综合征,不建议选用。

  硫酸氯吡格雷片

  1. 常见血管异常如血肿,注射部位出血,或鼻出血。

  2. 胃肠道异常,胃肠道出血,腹泻,腹部疼痛, 消化不良等。

  1. 严重的肝脏损害、活动性病理性出血,如消化性溃疡或颅内出血患者禁用。

  2. 在治疗过程中一旦出现出血的临床症状,就应立即考虑进行血细胞计数和/ 或其它适当的检查。

  3. 因可能使出血加重,不推荐氯吡格雷与华法林合用。

  4. 告知患者,服用氯吡格雷时止血时间可能比往常长,同时患者应向医生报告异常出血情况(部位和出血时间)。

  5. 肾功能损害患者慎用本药。

  6. FDA 妊娠分级 B 级,哺乳期分级 L3。

  1. 活动性病理性出血(如消化性溃疡或颅内出血)的患者;有颅内出血病史者;重度肝功能损害患者禁用。

  2. 禁止替格瑞洛片与强效CYP3A4 抑制剂(如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦)联合用药。

  3. 哺乳期分级 L4。

  1. 出血,如颅内出血等。

  2. 呼吸困难。

  3. 实验室检查,尿酸升高。

  4. 心动过缓。

  1. 患有 3-4 级充血性心力衰竭,出血患者如血友病、毛细血管脆弱症、上消化道出血、咳血等以及妊娠妇女禁用。

  2. 老年患者服用本品须减量。

  3. 如果出现 皮疹、发疹、荨麻疹、瘙痒感,应停药。

  4. 如果出现心跳加快、发热、头痛、头重感、头晕、眼花、发 麻、偶感困倦、失眠、低血压,应减量或停药。

  5. FDA 妊娠分级为C 级。

  1. 全身不良反应:腹痛、背痛、头痛、感染、水肿。

  2. 出血倾向:偶有消化道出血、鼻出血、皮下出血、眼底出血、血尿等出血倾向。

  西洛他唑片

  1. 活动性出血、既往短暂性脑缺血发作或卒中以及超敏体质者禁用。

  2. 与华法林合用会增加出血风险,谨慎使用。

  3. 暂无关于孕妇和儿童应用的研究。

  1. 常见出血反应。

  2. 其他重要的非出血性不良事件分别为:严重血小板减少、贫血、肝功能异常、过敏反应和血管性水肿。

  普拉格雷片

  替格瑞洛片

  盐酸替罗非班注射液

  1. 已知的颅内疾病史(如肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤)、30 d 内卒中史或任何出血性卒中史、恶性高血压、近期出血史、血小板减少症(血小板计数< 1×105·mm-3)、血小板功能障碍患者禁用。

  根据《新型冠状病毒肺炎相关静脉血栓栓塞症防治建议(试行)》[8],结合其他静脉血栓栓塞(VTE) 诊疗建议,所有确诊的 COVID-19 住院患者均应进行 VTE 风险评估:所有重型或危重型 COVID-19 患者,均为 VTE 高风险人群;对于年龄≥40 岁,卧床>3 d,确诊 COVID-19 同时合并下列疾病或危险因素之一,则认为是 VTE 高危患者:年龄≥75 岁、急性感染性疾病(尤其是重症感染或脓毒症)、呼吸衰竭、心力衰竭(美国纽约心功能分级Ⅲ或Ⅳ级)、肥胖(体质指数≥30 kg·m-2)、既往VTE 病史、慢性阻塞性肺疾病急性加重、急性脑梗死、急性冠状动脉综合征、下肢静脉曲张、恶性肿瘤、炎性肠病、慢性肾脏疾病。其他情况的个体评估:确诊 COVID-19,收住内科的住院患者,建议采用 Padua 评分进行 VTE 风险评估,总分≥4 分为 VTE 高危患者,<4 分为 VTE 低危患者。确诊 COVID-19,如果面临外科手术或创伤, 非骨科手术患者建议采用 Caprini 评分,总分≥3 分为 VTE 高危患者,<3 分为 VTE 低危患者;骨科手术患者建议采用 autar 评分,总分≥15 分为 VTE 高危患者,<15 分为 VTE 低危患者;骨科手术患者受到急性创伤建议采用 RAP 评分,总分≥5 分为 VTE 高危患者,<5 分为 VTE 低危患者。对于妊娠或产妇,如果出现 COVID-19,同时合并以下危险因素:制动、VTE 既往史、先兆子痫或胎儿宫内发育迟缓、易栓症、输血、产后感染、并发系统性红斑狼疮、心脏病和镰刀形红细胞贫血症等,提示患者存在较高的 VTE 风险;其他的风险因素包括:肥胖、多胎妊娠、产后出血等。因此,结合 VTE 风险评估,所有高危患者若没有禁忌症,均应进 VTE 的预防,高出血风险患者个体化调整预防方案。对于低危患者,视患者情况可嘱物理预防,并根据病情变化进行 VTE 动态风险评估。

  1.2.1 成人 对于需要预防性使用抗凝治疗的 COVID-19 患者,根据指南建议,若合并低出血风险,首选药物预防,比如低分子肝素(LMWH)皮下注射,可应用 3000 U 或 4000 U,每天 1 次或非肝素类抗凝药, 如磺达肝癸钠、利伐沙班等,相关药物的剂量和监护要点。对于合并血小板减少症,或肝素类药物用药期间出现肝素诱导性血小板减少症(HIT)等的患者,推荐应用非肝素类抗凝药。因为华法林的临床使用需要常规监测国际标准化值(INR),个体差异大且药物相互作用较多,可受饮食中维生素 K 含量的影响,容易引发抗凝治疗期间用药风险,COVID-19 患者病情较为复杂,使得华法林的监测以及维持治疗剂量复杂化。所以,华法林预防性抗凝治疗用于 COVID-19 患者非首选药物,若必须选用华法林进行抗凝治疗,建议一线临床药师针对这种重点患者进行药学监护。

  表 2 抗凝药用于预防 VTE 的用法、用量和监护要点

  Table 2 Usage, dosage and monitoring points of anticoagulant used to prevent VTE

  药名用法用量不良反应监护要点

  利伐沙班片推荐剂量:10 mg 利伐沙班, qd,po,可与食物同服,也可以单独服用;15 mg 或 20 mg 片剂应与食物同服。主要是出血,其他常见不良反应为恶心、γ-谷酰胺转肽酶(GGT)升高和转氨酶升高。1. 该药内含有乳糖,有罕见的遗传性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用。

  2. 血小板计数<5×1010·L-1 不推荐使用利伐沙班,血小板计数为5×10 10~1×10 11 谨慎使用。

  3. 若患者发现漏服药物,则应立即补服,之后遵医嘱服药,不应为了弥补漏服剂量而在一日之内将剂量加倍。

  4. 有临床明显活动性出血或有大出血显著风险病灶患者禁用。

  5. 除特殊情况外,禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗。

  阿哌沙班

  片推荐剂量:2.5 mg,bid,po,以水送服,不受进餐影响常见的不良反应包括贫血,出血,挫伤及恶心。同 1、4。

  6. 严密监测出血征象,慎用于有出血风险患者。

  甲磺酸艾多沙班片推荐剂量:60 mg,qd,po, 可与食物同服,也可以单独服用。主要不良反应是出血,包括皮肤软组织出血、鼻衄、阴道出血,其他常见贫血、皮疹和肝功能检查异常。同 1~4。

  7. 常规情况下,本品 15mg 不适用于单独服用,可能疗效不足。

  8. 无法控制的重度高血压患者禁用。

  达比加群酯胶囊成人推荐剂量:300 mg,qd, po,用水送服,餐食或餐后服用均可。请勿打开胶囊。出血是主要不良反应,包括: 胃肠道出血;其余贫血、胃肠道异常反应同 1、4、5。

  9. 若距下次用药时间大于 6 h,仍能服用本品漏服的剂量。如果距下次用药不足 6 h,则应忽略漏服的剂量。

  10. 有预期会影响存活时间的肝功能不全或肝病。

  肝素钠注射液临床给药方式不同,给药剂量也有差异。毒性较低,主要不良反应是药物过量导致的自发性出血;可引起致命性的血小板减少症; 偶可引起过敏反应;偶见一次性脱发和腹泻。11. 用药期间应定时测定凝血时间与 APTT,最好每次给药前即测定凝血时间。若发生严重出血,可使用硫酸鱼精蛋白解救(1 mg 硫酸鱼精蛋白可中和 100 U 肝素);同时注意监测血小板计数水平。

  12. 对肝素过敏、有自发出血倾向者、血液凝固迟缓者(如血友病、紫癜、血小板减少)、溃疡病、创伤、产后出血者禁用。

  依诺肝素钠注射液内科治疗患者预防 VTE:0.4 mL,qd,皮下给药;根据患者提供可调整用量主要是肝素诱导性血小板减少症(HIT),可采用 4Ts 评分进行风险评估。其余包括出血、注射部位皮肤坏死、转氨酶升高。

  13. 生物学监测:应在治疗前进行血小板计数检查,治疗过程中应每周检查两次。

  14. 难以控制的动脉高压。

  15. 有严重的II 型肝素诱导的血小板减少症史。

  达肝素钠注射液临床给药方式不同,给药目的不同,给药剂量也有差异。可皮下和静脉给药,禁止肌内注射。常见副作用为出血,其余包括(HIT)、血肿或注射部位疼痛和转氨酶短暂升高。肝素制品可引起醛固酮减少症,进而可导致血浆钾升高。罕见情况同 12、15。

  16. 由于存在血小板减少的风险,建议在开始达肝素治疗前做血小板计数检查并在治疗期间定期复查。

  17. 通常不需监测达肝素的抗凝效果,对于特定人群或血栓风险较高

  22. 已知对磺达肝癸钠或本品中任何赋形剂成分过敏患者禁用。

  23. 急性细菌性心内膜炎患者禁用。

  1.2.2 儿童 根据美国血液病学会(ASH)指南建议,对于无症状的深静脉血栓(DVT)或肺栓塞(PE) 的儿童,是否预防性应用抗凝药物,应根据患者的具体情况由多学科专家会诊后确定。针对目前已发布的COVID-19 研究显示:重症或危重症的 COVID-19 儿童患者相对较少,常规不需要预防性抗凝治疗。

  1.2.3 孕期和哺乳期 对于 COVID-19 怀孕患者,通过妊娠期及产褥期 VTE 的危险因素评分后,若需采取抗凝治疗,首先应避免服用华法林,因为在孕早期可能会产生致畸作用,在孕晚期可能引起胎儿出血, 如果有必须使用华法林的情况,临床使用时则需注意规避风险。其次,在 ASH 和英国妇产科医学会指南中,低分子量肝素(LMWH)均是高级别推荐,是产前和产后预防血栓形成以及治疗急性静脉血栓栓塞的首选药物。对于 COVID-19 哺乳期患者,LMWH 同样是安全的,但考虑到用药方便性,建议使用华法林,LMWH 的各项参数对于所有 COVID-19 患者,如果出现单侧下肢或者双侧下肢的不对称疼痛、肿胀或不适,或中心静脉置管的患者出现置管侧肢体局部肿胀或浅表静脉充盈,需要警惕 DVT 的发生;如果出现用基础疾病(如COVID-19 本身)难以解释的胸痛、咯血、呼吸困难、低氧血症等,应该警惕 PTE 的发生。首先,建议完善相关检查,如 CT 肺动脉造影(CTPA)或床旁检查(下肢静脉超声及超声心动图)确诊后,根据临床诊疗流程进行。其次,若病情重,或者由于条件所限不能做相关检查,如果没有抗凝禁忌证,建议启动抗凝药物治疗,某些危急情况下,可在充分知情同意的前提下启动溶栓治疗或其他心肺支持治疗手段(如 ECMO 等),溶栓药物的相关监护点。对于 COVID-19 患者(包括成人、孕妇和哺乳期妇女、老年人以及肝肾功能不全)的药物治疗,均可参考预防使用药物进行。对于儿童 COVID-19 患者,ASH 指南建议, 有症状的 DVT 或 PE 儿童,单独抗凝治疗,可使用 LMWH 或维生素 K 拮抗剂(条件性推荐),不推荐使用新型口服抗凝药(NOACs),因为其在儿科患者中应用的资料十分有限。对于 LMWH,FDA 首次批准了达肝素钠可以用于 1 个月以上的儿童患者,除此之外,ACCP 指南推荐,依诺肝素也可用于儿童 VTE 的治疗,具体用药建议。

  表 5 常用溶栓药物的不良反应和监护要点

  Table 5 Adverse reactions and monitoring points of commonly used thrombolytic drugs

  药物名称 不良反应 监护要点

  注射用阿替普酶

  最常见的不良反应就是出血,可导致红细胞比积和/或血红蛋白下降。出血部位包括血管损伤处出血(如血肿)、注射部位出血、治疗急性缺血性脑梗死患者时发生的颅内出血(如脑出血,脑血肿, 出血性卒中,颅内血肿,蛛网膜下腔出血),其他的包括呼吸道出血、消化道出血、瘀斑、泌尿生殖器出血等。其他不良反应包括心脏系统异常(如房颤/房扑,心动过缓,心动过速等)、胃肠道异常(如恶心、呕吐等)以及血压下降。

  1. 必须有足够的监测手段才能进行溶栓/纤维蛋白溶解治疗。

  2. 本品不能用于 18 岁以下及 80 岁以上的急性脑卒中患者治疗。

  3. 使用本品过程中,如发生严重的出血,建议输入新鲜冰冻血浆或新鲜全血, 如有必要可使用合成的抗纤维蛋白溶解剂。

  4. 在应用本品治疗前、治疗同时或治疗后 24 小时内使用香豆素类衍生物、口服抗凝剂、血小板聚集抑制剂、普通肝素、低分子肝素和其它抑制凝血的药物可增加出血危险,应慎用。

  5. 同时使用血管紧张素转换酶抑制剂可能增加过敏样反应的危险,临床合并应用时需仔细评估,可考虑将 ACEI 类药物换成 ARB 类药物。

  6. 不可用于有高危出血倾向者。

  注射用瑞替普酶

  最常见的不良反应用是出血。内脏出血包括颅内、腹膜后或消化道、泌尿道、呼吸道;浅表或体表出血主要有穿刺或破损部位(如静脉切开插管部位、动脉穿刺部位、新近外科手术部位)。

  1. 活动性内出血、出血性脑卒中病史及 6 个月内的缺血性脑卒中、新近(2 个月内)颅脑或脊柱的手术及外伤史、颅内肿瘤、动静脉畸型或动脉瘤和严重的未控制的高血压患者禁用。

  2. 溶栓治疗期间,必须仔细观察所有潜在出血点(包括导管插入部位、穿刺点、切开点及注射部位)。

  3. 该药只能静脉使用。

  4. 在病人≥70 岁时,尤其是收缩压≥160mmHg 时,使用本药需谨慎。

  5. 尚未有该药用于孕妇和儿童的研究,因此用药需慎重。

  注射用尿激酶

  最常见的不良反应是出血倾向。以注射或穿刺局部血肿最为常见。其次为组织内出血,发生率 5%~11%,多轻微,严重者可致脑出血。

  1. 急性内脏出血、急性颅内出血、陈旧性脑梗死、近两个月内进行过颅内或脊髓内外科手术、颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤、血液凝固异常、严重难控制的高血压患者禁用。

  2. 应用本品前,应测定病人红细胞压积、血小板计数、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、激活的部分凝血激活酶时间(APTT)及优球蛋白溶解时间(ELT)的测定。TT 和APTT 应小于 2 倍延长时间的范围。

  3. 用药期间应密切观察病人反应,如脉率、体温、呼吸频率和血压、出血倾向等,至少每 4 小时记录 1 次。

  4. 在病人≥70 岁时,使用本药需谨慎。

  5. 尚未有该药用于孕妇和儿童的研究,因此用药需慎重。

  注射用链激酶

  最常见的不良反应是出血倾向,需警惕各部位出现现象。

  1. 链球菌感染、亚急性心内膜炎患者、新做外科手术者及有出血倾向性疾患者禁用。

  表 6 儿童 COVID-19 患者使用 LMWH 的监护建议

  100 IU·kg-1,每天两次,皮下注射在开始使用达肝素钠后,在第 4 次剂量之前测量抗 Xa 水平,应在用药后 4 h 抽取样本,以 25 IU·kg-1 的增量调整剂量,以达到 0.5~1 IU·mL-1 的目标抗Xa 水平, 并以达标后的剂量作为患者个体化给药剂量,并定期监测抗 Xa 水平,维持 0.5~1IU·mL-1。建议在开始治疗前做血小板计数检查并在治疗期间定期复查。

  依诺肝素钠注射液≤2 个月

  >2 个月1.5 mg·kg-1,每天两次,皮下注射1m g·kg-1,每天两次,皮下注射检测抗 Xa 水平,调整剂量使其范围为 0.5-1IU/mL,并维持剂量。

  1.4 药物相互作用

  抗凝药物、抗血小板药以及溶栓药常规情况下不建议联合使用,会大大增加出血风险,临床使用时应仔细评估并密切监护。除此之外,COVID-19 患者的抗病毒治疗是药物治疗的核心,因此,结合新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)中提到的抗病毒药物,分析抗凝药物与其相互作用,进一步辅助一线抗疫治疗。其中,HIV 蛋白酶抑制剂-洛匹那韦/利托那韦(LPV-r)是 CYP3A4 和 P-gp 抑制剂,会增加 NOACs的暴露量,使其血药浓度升高,增加出血风险,因此针对需要使用 LPV-r 的患者,不推荐使用 NOACs 进行抗凝治疗,其余抗病毒药物的相互作用情况详见表 7。另外,此次诊疗中,中医疗法也发挥了极其重要的作用。由于中药和/或中成药在传统煎煮过程中,会发生复杂的化学反应,除有效成分外,还含有大量其他成分,因此,中西医疗法合并使用造成的药物相互作用问题需警惕。在 COVID-19 诊疗指南中推荐的血必净注射液,其有效成分具有活血化瘀的功效,会加重临床出血风险,不建议该药和抗凝药物合并使用。

  2 小结

  总体来说,随时时间积累和经验丰富,对于新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的治疗会朝着科学化、规范化、成熟化方向发展,积极防治某些潜在并发症可能是目前临床诊疗中需要尤其关注的地方, COVID-19 相关的循环系统血栓会显著影响患者的预后,需提高警惕。在治疗过程中,需要综合救治,动态评估,适时调整策略,减少血栓栓塞发生,防止致死性风险出现,切实为患者的生命健康保驾护航。就抗凝药物选择而言,选用时需注意禁忌症和监护要点,治疗过程中需密切关注患者的变化,及时调整用药方案。最后,希望这篇文章能为一线抗疫的临床医生和药师们的药物选择和药学监护提供一定的帮助。

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